implicaciones para la inmunoterapia del cáncer

Antecedentes: La interleucina-15 (IL-15) es una importante citocina necesaria para la proliferación y el mantenimiento de las células natural killer (NK) y T CD8+, y muy prometedora como terapéutica inmuno-oncológica. Sin embargo, la IL-15 tiene una vida media muy corta y una sola administración no proporciona la exposición sostenida necesaria para una estimulación óptima de las células inmunitarias diana. El objetivo de este trabajo era desarrollar un profármaco de acción muy prolongada que mantuviera la IL-15 dentro de una estrecha ventana terapéutica durante largos periodos, similar a una infusión continua.

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Bioingentech
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Métodos: Preparamos y caracterizamos microesferas de hidrogel (MS) unidas covalentemente a IL-15 (MS~IL-15) mediante un enlazador liberable. Se determinaron la farmacocinética y la farmacodinámica de MS~IL-15 en ratones C57BL/6J. La actividad antitumoral de MS~IL-15 como agente único, y en combinación con un anticuerpo terapéutico adecuado, se ensayó en un modelo bilateral de adenocarcinoma transgénico de próstata en ratón (TRAMP)-C2 de cáncer prostático impulsado por células T CD8+ y en un modelo murino de xenoinjerto en ratón impulsado por células NK de ATL humana (MET-1) de leucemia de células T del adulto.
Resultados: En la administración subcutánea a ratones, la citocina liberada del depósito mantuvo una vida media larga de unas 168 horas durante los primeros 5 días, seguida de una disminución abrupta a unas ~30 horas de acuerdo con el desarrollo de un sumidero de citocinas. Una única inyección de MS~IL-15 provocó expansiones notablemente prolongadas de células NK y ɣδ T durante 2 semanas, y de células T CD44hiCD8+ durante 4 semanas.
En el modelo murino MET-1 de leucemia de células T adultas inducida por células NK, el agente único MS~IL-1550 μg o anti-CCR4 proporcionó aumentos modestos de la supervivencia, pero una combinación -mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)- prolongó significativamente la supervivencia. En un modelo TRAMP-C2 bilateral de cáncer prostático impulsado por células T CD8+ joplink Rubisco Mouse Polyclonal Antibody, el MS~IL-15 subcutáneo como agente único o el anti-CD40 agonista intratumoral unilateral mostraron una modesta inhibición del crecimiento, pero la combinación exhibió una potente y prolongada actividad antitumoral bilateral.

Custom Antibody titration by ELISA up to 2 rabbits and 1 bleed
ELISA-1 Alpha Diagnostics
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LF-EK60047 Abfrontier
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Estrategia de amplificación indirecta de la señal con un inmunoensayo de flujo lateral basado en una sonda universal para la detección cuantitativa rápida de fumonisina B1

La fumonisina B1 (FB1) es una grave amenaza para la salud humana y animal. En este trabajo se aplicó un inmunoensayo de flujo lateral basado en sondas de detección universales (IgG de cabra anti-ratón@Eu) que podían combinarse con cualquier anticuerpo monoclonal de ratón para detectar FB1 en maíz y piensos. Comparado con el basado en el marcaje directo de anticuerpos monoclonales, este ensayo mantuvo la bioactividad y ahorró el consumo de anticuerpos monoclonales con el efecto de amplificación indirecta de la señal.
Los resultados indicaron que este ensayo tenía una mayor sensibilidad con un límite de detección (LOD) de 0,025 y 0,097 ng mL-1 (0,50 y 1,94 ng g-1 basado en el peso de la muestra) en maíz y pienso, respectivamente. El rango de detección fue de aproximadamente 1-50 ng mL-1 (20-1000 ng g-1 basado en el peso de la muestra). Además, la evaluación demostró que tenía buena especificidad, exactitud, precisión y aplicabilidad, por lo que era adecuado para la detección rápida y de bajo coste de fumonisina B1.

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Una estrategia universal de recombinación V(D)J in silico para el desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados

Antecedentes: La humanización de anticuerpos monoclonales (mAbs) de ratón es crucial para reducir su inmunogenicidad en humanos. Sin embargo, los mAbs humanizados suelen perder su afinidad de unión. Por lo tanto, se necesita un método de humanización in silico que pueda prevenir la pérdida de la afinidad de unión de los mAbs.
Métodos: Desarrollamos una plataforma de recombinación V(D)J in silico en la que utilizamos secuencias de genes de la línea germinal humana V(D)J para diseñar cinco candidatos humanizados de mAbs anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-α (C1-C5) mediante el uso de diferentes plantillas de línea germinal humana. Los candidatos se sometieron a simulación de dinámica molecular. Además, se estimaron las similitudes estructurales de sus regiones determinantes de la complementariedad (CDR) con las de los mAbs de ratón originales para derivar el valor de la desviación media cuadrática interatómica ponderada (wRMSDi). Posteriormente, se examinó la correlación del valor wRMSDi derivado con la concentración media máxima efectiva (EC50) y la afinidad de unión (KD) de los candidatos anti-TNF-α humanizados. Para confirmar si nuestro método de estimación in silico puede utilizarse para otros mAbs humanizados, probamos nuestro método utilizando los mAbs anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) a4.6.1, anti-glypican-3 (GPC3) YP9.1 y anti-α4β1 integrina HP1/2L.

Custom development of ELISAs for other species or antibody isotypes not listed in the catalog. Custom testing of samples for IgG/IgM/IgA or total (IgG+IgM+IgA)
000-CUS Alpha Diagnostics
Alpha-bungarotoxin, CF405s
00002 Cusabio
Alpha-bungarotoxin, CF405s
00002-100ug Biotium
Alpha-bungarotoxin, CF680r
9-00003 Biotium
Alpha-bungarotoxin, CF680r
9-00003 Biotium

Resultados: El valor R2 para la correlación entre el wRMSDi y log(EC50) del Remicade recombinante y los de los candidatos anti-TNF-α humanizados fue de 0,901, y el valor R2 para la correlación entre wRMSDi y log(KD) fue de 0,9921. Los resultados indicaron que nuestra plataforma de recombinación V(D)J in silico podía predecir la afinidad de unión de los candidatos humanizados e identificar con éxito el anticuerpo (Ab) anti-TNF-α humanizado de alta afinidad C1 con una afinidad de unión similar a la del mAb quimérico parental (5,13 × 10-10). Para los mAbs anti-EGFR a4.6.1, anti-GPC3 YP9.1, y anti-α4β1 integrina HP1/2L, el wRMSDi y log(EC50) mostraron fuertes correlaciones (R2 = 0,9908, 0,9999, y 0,8907, respectivamente).
Conclusiones: Nuestra plataforma de recombinación V(D)J in silico puede facilitar el desarrollo de mAbs humanizados con baja inmunogenicidad y alta afinidad de unión. Esta plataforma puede transformar directamente numerosos mAbs con potencial terapéutico en Abs terapéuticos humanizados o incluso humanos para uso clínico.

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El eje TSH-TSHR promueve la evasión inmune tumoral

Antecedentes: Las hormonas se identifican como variables biológicas clave en la inmunidad tumoral. Sin embargo, las investigaciones anteriores se centraban principalmente en el efecto inmunitario de las hormonas esteroideas, mientras que las funciones que desempeñaba la hormona estimulante del tiroides (TSH) en la respuesta antitumoral distaban mucho de estar claras.
Métodos: Se determinó el origen de la TSH mediante análisis transcriptómico unicelular, histológico, PCR cuantitativa y ELISA. Se evaluó la influencia de la TSH en la proliferación tumoral, la invasión y la evasión inmunitaria en múltiples líneas celulares de cáncer de tiroides, glioma y cáncer de mama. A continuación, se utilizaron la secuenciación transcriptómica y experimentos celulares para identificar las vías de señalización. Se inyectó un inhibidor del receptor de TSH (TSHR) en modelos tumorales de ratón homoinjertados con o sin anticuerpo contra la proteína-1 de muerte celular programada.
Resultados: Las células dendríticas derivadas de monocitos (moDCs) expresaron altamente TSHα y TSHβ2 y fueron la fuente primaria de TSH en el microambiente tumoral. La TSH liberada por las moDC fomentó la proliferación y la invasión de tumores con alta expresión de TSHR, como los cánceres de tiroides y los gliomas. La TSH también indujo la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) a través de la vía TSHR-AC-PKA-JNK-c-JUN. Los inhibidores de TSHR revirtieron la evasión inmune tumoral inhibiendo la expresión de PD-L1 en células tumorales y mieloides y potenciando la activación de Teff.
Conclusiones: El eje TSH-TSHR promueve la evasión tumoral en cánceres de tiroides y glioma. La terapia de supresión de TSH es una estrategia terapéutica eficaz para la combinación en bloqueos de puntos de control inmunitarios.

Fuentes :

  1. Gentaur
  2. NCBI
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Alpha Diagnostics
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